新型麻醉藥——丙泊酚
丙泊酚（Propofol），化學名：2,6-二異丙基苯酚。其通過激活GABA受體-氯離子復合物，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，是一種起效迅速、短效的全身麻醉藥。丙泊酚作為靜脈全麻誘導藥、“全靜脈麻醉”的組成部分或麻醉輔助藥，廣泛用于麻醉誘導、麻醉維持、ICU鎮(zhèn)靜和人工流產(chǎn)手術(shù)中。丙泊酚起效快，作用時間短，以2.5mg/kg靜脈注射時，起效時間為30～60秒，維持時間約10分鐘左右，蘇醒迅速、醒后無宿醉感。由于丙泊酚在臨床上適用于不同年齡和部位的各種大小手術(shù)，且具有起效快和蘇醒迅速等特點，受到臨床普遍歡迎，目前市場份額位居麻醉藥第一位，占據(jù)近一半的麻醉藥市場份額。
丙泊酚常溫下為油狀液體，微帶黃色，熔點為19℃，沸點為256℃，pKa為11。丙泊酚脂溶性強， pH值為6-8.5時，其辛醇-水分配系數(shù)為6761：1，水中溶解度約為150μg/ml。1977-1981年，含1%丙泊酚和16%聚氧乙烯蓖麻油的丙泊酚制劑在歐洲進行了數(shù)量超過1000例的臨床試驗。但隨后發(fā)現(xiàn)，該制劑由于含有大量的聚氧乙烯蓖麻油，而引起組胺釋放、補體激活和強過敏反應，且注射疼痛發(fā)生率高。同時，聚氧乙烯蓖麻油在體內(nèi)被血清脂酶代謝為蓖麻油酸，還可引起高脂血癥。由于上述問題的存在，特別是過敏反應的發(fā)生，導致了該制劑最終退出了市場。目前丙泊酚上市制劑主要為丙泊酚長鏈脂肪乳注射液和丙泊酚中長鏈脂肪乳注射液。
1.丙泊酚長鏈脂肪乳
20世紀80年代，乳化技術(shù)得到了飛速的發(fā)展，脂肪乳成為了丙泊酚制劑研究的熱點。1983年，丙泊酚脂肪乳注射液（長鏈）在歐洲開始臨床試驗，并于1986年首次在新西蘭和英國上市。1989年，丙泊酚脂肪乳注射液Diprivan開始進入美國市場，該制劑使用Intralipid脂肪乳處方，含丙泊酚1%、卵磷脂12mg/ml、大豆油100mg/ml和甘油22.5mg/ml，溶液用NaOH調(diào)pH至7.0-8.5。脂肪乳能將丙泊酚溶解在油相中，可提高其穩(wěn)定性，且不會引起過敏反應的發(fā)生。
Diprivan在美國上市1年后，發(fā)現(xiàn)該制劑可引起術(shù)后感染，其原因是該制劑不含抑菌劑，在使用時受到外源性污染后，容易引起細菌的繁殖，有報道的感染細菌包括金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、大腸桿菌和假單胞菌等。因此，丙泊酚脂肪乳注射液中增加抑菌劑勢在必行。AstraZeneca通過大量的試驗最終在處方中增加了0.005%的EDTA作為抑菌劑。研究發(fā)現(xiàn)，EDTA的加入可在24小時內(nèi)抑制細菌增長倍數(shù)在10倍以下，且在臨床試驗中，并不影響制劑的藥動學和臨床效果。1996年，經(jīng)過臨床驗證試驗后，F(xiàn)DA批準AstraZeneca公司在Diprivan處方中增加0.005%的EDTA，以解決使用Diprivan引起術(shù)后感染的問題。與Diprivan不同的是，Baxter公司的丙泊酚脂肪乳注射液則采用0.25mg/ml的焦亞硫酸鈉作為抑菌劑。
雖然Diprivan上市獲得了廣泛的認可，但其注射疼痛發(fā)生率高達28%～90%，且由于其使用的油相為長鏈的大豆油（14C~24C，LCT），在體內(nèi)代謝需要肉毒堿參與，代謝速度較慢，在長時間輸注Diprivan?時容易引起高脂血癥。有報道，12例嚴重病人給予丙泊酚輸注24-94小時（3–8 mg.kg-1.h-1）后，5例病人出現(xiàn)高脂血癥。長期輸注丙泊酚長鏈脂肪乳還可導致丙泊酚輸注綜合癥（propofol infusion syndrome，PIS）的發(fā)生，主要表現(xiàn)為代謝性酸中毒、多器官衰竭、脂血癥、肝腫大、肌肉損傷，甚至導致死亡。
2. 丙泊酚中長鏈脂肪乳
隨著中/長鏈（LCT/MCT）脂肪乳的問世，B Braun Melsungen AG開發(fā)了丙泊酚中長鏈脂肪乳注射液（Propofol-Lipuro）。丙泊酚中長鏈脂肪乳注射液較長鏈脂肪乳注射液有如下幾個優(yōu)點。
（1）注射疼痛發(fā)生率低
研究表明丙泊酚注射液引起注射疼痛的原因是水溶液中的游離藥物與血管神經(jīng)末梢直接接觸所引起，游離藥物濃度越高越易引起注射疼痛。使用中鏈甘油三酸酯：長鏈甘油三酸酯（1：1）（MCT/LCT）為油相時，其水相中的丙泊酚游離藥物濃度較以大豆油（LCT）為油相時低30%。有研究者對市售8種丙泊酚乳劑進行了理化性質(zhì)的比較，發(fā)現(xiàn)丙泊酚中/長鏈脂肪乳中游離的藥物濃度為（14 mg/L），其他長鏈乳劑中的游離丙泊酚濃度為18~20 mg/L，預示丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射時的疼痛發(fā)生率會降低。E. Liljeroth等在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，Propofol Lipuro與Diprivan的注射疼痛發(fā)生率分別為52%和71%，其中中重度疼痛發(fā)生率分別為10%和36%，Propofol- Lipuro的疼痛發(fā)生率顯著低于Diprivan（P <0.0001）。
（2）降低高脂血癥的發(fā)生率、減輕肝臟負擔
由于MCT在體內(nèi)代謝不需要肉毒堿參與，故氧化速度較LCT快。與LCT脂肪乳劑相比，MCT / LCT脂肪乳具有代謝速率快、基本不沉積在組織內(nèi)、較少影響脂蛋白代謝和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能等優(yōu)點。比較丙泊酚長鏈脂肪乳和丙泊酚中/長鏈脂肪乳的臨床藥理行為，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，而輸注過程中以及停止輸注后血漿中丙泊酚濃度均無明顯差異，且蘇醒行為也較一致，說明二者的藥動學和藥效學是相同的，但丙泊酚中/長鏈脂肪乳有顯著更快的甘油三酯清除速率，長期輸注不容易引起高脂血癥的發(fā)生。
同時，由于肉毒堿主要在肝內(nèi)合成，所以肝功能不全的患者肉毒堿內(nèi)源性合成減少。MCT在體內(nèi)的清除很少依賴肉毒堿，對肝臟能量代謝有保護作用。有報道MCT／LCT混合乳劑在肝硬變時，血中清除三酰甘油的能力并沒有受到影響，MCT較LCT更少引起體內(nèi)脂肪蓄積及脂肪肝，因此，丙泊酚中長鏈脂肪乳注射液更適用于肝功能不全的患者。
（3）適用于肺功能不全的患者
MCT／LCT中多不飽和脂肪酸的含量較LCT少，因而可以減少前列腺素、血栓素等的合成。因為前列腺素、血栓素等的增多至比例失調(diào)時可以增高患者肺循環(huán)阻力引起肺動脈高壓，從而導致肺血流動力學的變化，所以臨床上丙泊酚MCT／LCT可能更適合于肺功能不全的患者。
（4）適用于嬰幼兒麻醉
因為長期輸注丙泊酚長鏈脂肪乳會導致PIS的出現(xiàn)，丙泊酚長鏈脂肪乳不推薦使用于3歲以下的嬰幼兒，致使嬰幼兒手術(shù)的麻醉仍然主要以氯胺酮的應用為主，雖然采用不同的復合方法以期減少氯胺酮的用量和各種并發(fā)癥，但效果不明顯，對周術(shù)期呼吸循環(huán)等方面的影響較大，且麻醉蘇醒期易出現(xiàn)躁動、譫語和惡心嘔吐等，所以可增加嬰幼兒的麻醉風險。丙泊中酚長鏈脂肪乳是國內(nèi)市場上唯一提供4周以上嬰幼兒麻醉適應證的產(chǎn)品。它的問世，使1個月以上嬰幼兒的麻醉多了一種可選擇的靜脈全麻藥。
3. 其它丙泊酚制劑
Trapani等使用羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）制備了丙泊酚包合物，藥效學試驗表明，該包合物的麻醉誘導時間較Diprivan短，麻醉維持時間則較Diprivan長。而Egan等發(fā)現(xiàn)使用磺丁基β-環(huán)糊精包合的丙泊酚制劑Captisol?，在豬模型中，其藥動學和藥效學與Diprivan類似。Bielen等發(fā)現(xiàn)，使用20% HP-β-CD包合的丙泊酚注射液可導致心動過緩和顯著的血壓下降，因此丙泊酚環(huán)糊精包合物的安全性仍有待進一步的研究。
韓國Daewon制藥公司，研制了含丙泊酚1%的微乳注射液（Aquafol），其處方中含有8%Solutol HS 15和5%聚乙二醇四氫呋喃醚作為乳化劑和助乳化劑。Kim等人對Aquafol進行了31例健康受試者的藥動學和藥效學研究，結(jié)果表明該制劑與Diprivan的達峰效應時間均為1.5min，且其麻醉誘導和蘇醒的臨床特點均無顯著區(qū)別，但Aquafol?注射疼痛發(fā)生率顯著高于Diprivan。之后Daewon將處方變更為10% poloxamer 188 和 0.7% Solutol HS 15，但由于其游離藥物濃度為 63.3±1.2μg/mL 顯著高于Diprivan (12.4 ± 0.7μg/mL)，臨床研究中發(fā)現(xiàn)其注射疼痛發(fā)生率高達81.9%，高于Diprivan（29.2%）。目前Aquafol已獲準上市。
丙泊酚具有起效快和蘇醒迅速等優(yōu)點，受到臨床普遍歡迎，但丙泊酚長鏈脂肪乳注射液注射疼痛發(fā)生率較高，且長期輸注可導致高血脂癥的發(fā)生；使用MCT / LCT代替LCT作為油相的丙泊酚中長鏈脂肪乳注射液游離藥物濃度和注射疼痛發(fā)生率顯著降低，且在長期輸注過程中不易引起高脂血癥的發(fā)生；丙泊酚中長鏈脂肪乳還可減輕肝臟負擔，更適用于肺功能不全的患者和嬰幼兒麻醉，是目前市場上最安全有效的丙泊酚制劑。
4. 市場概況
丙泊酚是主流的麻醉藥大品種，適用于誘導和維持全身麻醉，也可以用于重癥監(jiān)護成年病人接受機械通氣時的鎮(zhèn)靜。丙泊酚具有如下特點：(1)麻醉深度具有很好的可控性并可以預測；(2)起效快，蘇醒迅速；(3)在臨床上主要用于眼科、顱腦、小兒、無痛人工流產(chǎn)等手術(shù)。
隨著丙泊酚被廣泛使用，市場占有率逐年增大，近5年平均增長率達26.86%，據(jù)健康網(wǎng)推測2009年市場總銷售規(guī)模在20億左右。2010 年在麻醉劑總體市場占據(jù)了近半壁江山，市場份額達45.54%。目前進口品牌占我國市場的40%-45%，特別是在一級城市中的一類二類醫(yī)院，占有率更達80%-90%。阿斯利康的原研長鏈脂肪乳“得普利麻”（ Diprivan）1996年進入我國市場。以200mg*20ml規(guī)格和500mg*50ml規(guī)格為主打，至今在中國市場占有重要位置，以北京、上海、廣州、杭州、長沙等城市為主。據(jù)健康網(wǎng)整理數(shù)據(jù)推測“得普利麻”年銷量約500萬支，年銷售額在7億左右。抽樣醫(yī)院數(shù)據(jù)中顯示近5年平均增長率24.78%。
臨床上丙泊酚除了用于各種常規(guī)的手術(shù)麻醉外，目前比較受關(guān)注的一個領(lǐng)域是用于無痛人工流產(chǎn)手術(shù)。據(jù)健康網(wǎng)預測，丙泊酚的市場增長是必然的，如今增長最明顯則是無痛人流手術(shù)中的100mg*10ml小劑量麻醉藥，世界衛(wèi)生組織估計全球每年有7500萬例意外妊娠發(fā)生，而以人工流產(chǎn)告終的約有2600萬-5300萬例，其中95%發(fā)生在發(fā)展中國家。我國人口眾多，13億人口中育齡婦女人數(shù)達數(shù)億人之多，據(jù)《中國日報》披露，中國每年人工流產(chǎn)至少發(fā)生1300萬例。今后幾年我國面臨婚育高峰期，需要無痛治療的患者人數(shù)眾多，現(xiàn)在全國各地有條件的醫(yī)院都開展了無痛人流手術(shù)。丙泊酚臨床效果好，可極大地減少人流婦女的痛苦。
目前我國丙泊酚長鏈脂肪乳進口品種主要有阿斯利康的原研“得普利麻”；費森尤斯的“靜安”， Bayer Schering 的“瑞可富”。國產(chǎn)品牌有四川國瑞藥業(yè)的“樂維靜”，西安力邦制藥的“力蒙欣”，清遠嘉博制藥的“迪施寧”，另外，恩華藥業(yè)的丙泊酚注射液（長鏈）剛剛獲批。而丙泊酚中長鏈脂肪乳僅有費森尤斯的“竟安”和B.Braun 的“Propofol-Lipuro”2個進口品種，尚無國產(chǎn)品種。上海喬源生物制藥有限公司聯(lián)合上海醫(yī)藥工業(yè)研究院對丙泊酚中長鏈脂肪乳進行仿制，打破國外中長鏈脂肪乳的技術(shù)壁壘，有效降低注射疼痛發(fā)生率、高脂血癥發(fā)生率，減輕肝臟負擔，適用于肺功能不全的患者及嬰幼兒麻醉。